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Gentoxizität
Definition:
Gentoxische Wirkungen sind Schädigungen der DNS.
Gentoxische Wirkungen können zu Mutationen,
die durch Schäden an der DNS entstehen, führen oder die Fehlerrate
bei der Reduplikation des Genoms erhöhen. D.h. die Gentoxizität
ist nicht notwendigerweise mit einer Mutagenität
verbunden.
Geeignete Prüfmethoden:
Die Bestimmung der Gentoxizität kann nach
den in der Prüfmethoden-Verordnung
(EG) Nr.440/2008 Teil B beschriebenen Prüfmethoden erfolgen.
Die folgenden Methoden auf der Basis von eukaryoten Mikroorganismen oder
Säugetierzellen können für eine entsprechende Untersuchung
geeignet sein:
a) Mitotische Rekombination in Saccharomyces cerevisiae (Prüfmethoden-Verordnung
(EG) Nr.440/2008, Teil B, Methode B.16)
b) DNS-Schädigung und -Reparatur - außerplanmäßige
DNS-Synthese - an Säugetierzellen in vitro (Prüfmethoden-Verordnung
(EG) Nr.440/2008, Teil B, Methode B.18)
c) Schwesterchromatidaustausch in Säugetierzellen in vitro (Prüfmethoden-Verordnung
(EG) Nr.440/2008, Teil B, Methode B.19)
Alternative Methoden zur Untersuchung des karzinogenen
Potentials:
Es stehen Zelltransformationstests zur Verfügung, die die Fähigkeit
eines Stoffes messen, morphologische und verhaltensbedingte Veränderungen
in Säugerzellkulturen auszulösen, die vermutlich mit malignen
Transformationen in vivo verbunden sind (Prüfmethoden-Verordnung
(EG) Nr.440/2008, Teil B, Methode B.21). Dazu lassen sich eine Reihe verschiedener
Zelltypen und Transformationskriterien verwenden.
Bewertung des Risikos für erbliche Wirkungen in
Säugetieren:
Es stehen Verfahren zur Verfügung, um beim Säuger in vivo vererbbare
Schäden, die durch Gen-(Punkt-)Mutationen bedingt sind, zu untersuchen,
z. B. der spezifische Genlocustest bei der Maus zur Erkennung von Keimzellmutationen
in der ersten Generation (nicht in diesem Anhang enthalten), oder für
Chromosomenaberrationen, z. B. der Test auf vererbbare Translokationen
bei der Maus (Prüfmethoden-Verordnung (EG) Nr.440/2008, Teil B, Methode
B.25). Solche Verfahren können zur Abschätzung des potentiellen
genetischen Risikos eines Stoffes für den Menschen herangezogen werden.
Allerdings müssen angesichts der Komplexität dieser Prüfverfahren
und der dazu benötigten sehr großen Anzahl an Versuchstieren
- was insbesondere für den spezifischen Genlocustest bei der Maus
gilt - gute Gründe für die Durchführung dieser Prüfungen
vorliegen.
Mit der Prüfmethode B.39 aus der Prüfmethoden-Verordnung
(EG) Nr.440/2008, Teil B kann die gentoxische Wirkung von Chemikalien
in der Leber untersucht werden, sofern die Prüfsubstanz die Leber
erreicht. Es ist ein In-vivo-Test zur unplanmäßigen DNA-Synthese
in Säugetierleberzellen und dient zum Nachweis von Agenzien, die
in den Leberzellen der behandelten Tiere eine DNA-Reparatur auslösen.
Der ermittelte Endpunkt deutet auf eine DNA-Schädigung und anschließende
Reparatur in Leberzellen hin. Die Leber ist in der Regel Hauptort des
Stoffwechsels der resorbierten Verbindungen. Sie eignet sich also gut
zur In-vivo-Bestimmung einer DNA-Schädigung.
Sonstiges
Chemische Stoffe lassen sich, je nach dem vermuteten Wirkungsmechanismus,
als gentoxische oder nicht gentoxische Karzinogene bezeichnen.
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